당뇨병성 신장 질환(DKD)의 섬유화를 끊임없이 촉진하는 분자적 되먹임 회로가 최초로 밝혀졌다. 신부전으로의 진행을 차단할 새로운 치료 표적이 제시됐다는 점에서 주목된다.
당뇨병 저널 *Diabetes*에 발표된 이번 연구는 DKD 환자 조직 샘플, db/db 당뇨 마우스 모델, Nedd4L 녹아웃 모델을 결합해 'LGR5-Wnt/β-카테닌-Nedd4L' 자기강화 회로를 규명했다.
정상 상태에서 Wnt/β-카테닌 신호는 조직 복구에 관여하지만, DKD에서는 LGR5가 당뇨 신장에서 과발현되면서 Wnt 수용체를 안정화해 신호를 증폭시킨다. 여기서 E3 리가아제 Nedd4L이 LGR5를 분해해야 하지만, DKD에서 활성화된 β-카테닌/TCF4 복합체가 Nedd4L 전사를 억제하는 바람에 LGR5 수준이 계속 높게 유지되는 악순환이 형성된다.
이 회로는 β-카테닌의 핵 이행과 섬유화 촉진 인자인 Snail, 피브로넥틴의 발현을 유도해 신세뇨관간질 섬유화를 가속한다. 연구팀은 실험 모델에서 Nedd4L을 회복시키거나 LGR5를 녹다운시키면 신장 섬유화가 유의하게 완화됨을 확인했다.
연구팀은 "LGR5-Wnt-Nedd4L 되먹임 회로가 DKD 섬유화의 핵심 구동 인자이며, Nedd4L 회복 또는 LGR5 억제가 잠재적 치료 전략"이라고 밝혔다.
⚠️ 이 연구는 환자 조직과 동물·세포 모델을 기반으로 하므로 임상 적용 전 추가 연구가 필요하다.
> 건강 팁: 당뇨병 환자는 정기적인 신장 기능 검사(eGFR, 소변 알부민뇨)를 통해 DKD를 조기에 발견하고, 혈당·혈압 관리에 집중하는 것이 신부전 진행을 늦추는 가장 확실한 방법이다.
📖 *Self-Reinforcing LGR5-Wnt/β-Catenin-Nedd4L Circuit in Diabetic Kidney Disease* |
PubMedA self-reinforcing molecular loop that keeps kidney-scarring signals permanently switched on in diabetic kidney disease (DKD) has been identified by researchers in a study published in *Diabetes*. The discovery points to two promising new therapeutic targets for a condition that is one of the leading causes of end-stage renal failure worldwide.
Using DKD patient tissue samples combined with db/db diabetic mice and Nedd4L knockout models, researchers mapped a pathogenic feedback circuit involving LGR5, Wnt/β-catenin signaling, and the E3 ubiquitin ligase Nedd4L.
In DKD, LGR5 is markedly upregulated in diabetic kidney tubules, where it amplifies Wnt signaling by stabilizing Wnt receptors at the cell surface — effectively locking the pro-fibrotic pathway in the "on" position. Normally, Nedd4L would tag LGR5 for proteasomal degradation and terminate this signal. But here lies the vicious cycle: in DKD, the activated β-catenin/TCF4 complex transcriptionally represses Nedd4L, ensuring LGR5 levels remain high and Wnt/β-catenin activation persists indefinitely.
This self-reinforcing loop drives nuclear translocation of β-catenin and upregulates fibrotic mediators including Snail and fibronectin, accelerating tubulointerstitial fibrosis — the structural damage that ultimately destroys kidney function. When researchers disrupted this circuit by either restoring Nedd4L expression or knocking down LGR5, renal fibrosis was significantly attenuated in experimental models.
The authors concluded that the LGR5-Wnt-Nedd4L feed-forward circuit is a key driver of DKD fibrosis and that targeting it represents a viable therapeutic strategy.
⚠️ These findings are based on patient tissue and animal/cell models; clinical validation is required before human application.
> Health tip: People with diabetes should have their kidney function monitored at least annually with eGFR blood tests and urine albumin measurements. Early detection combined with strict blood sugar and blood pressure control remains the most effective strategy to slow DKD progression.
📖 *Self-Reinforcing LGR5-Wnt/β-Catenin-Nedd4L Circuit in Diabetic Kidney Disease* |
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